Интересно Псилоцин вызывает быстрый рост нейронов в лабораторных условиях

[Zver2018]

Псилоцин (продукт распада псилоцибина в организме человека), активное вещество галлюциногенных грибов, способствует быстрому росту нейронных связей в лабораторных условиях на уровне, сопоставимом с действием таких известных психотропных препаратов, как кетамин. Эти структурные изменения в клетках мозга дают биологическое объяснение быстрому антидепрессивному эффекту, наблюдаемому в недавних клинических испытаниях психоделиков. Результаты были опубликованы в журнале « Journal of Psychopharmacology».

Нейропластичность — это способность мозга изменять свою физическую структуру и перестраивать связи в ответ на новый опыт. Этот биологический процесс играет фундаментальную роль в обучении и памяти, а также в развитии нейропсихиатрических расстройств. Такие расстройства, как тяжелая депрессия, тревожность и посттравматическое стрессовое расстройство, часто сопровождаются потерей нейропластичности. Со временем нейроны в определенных областях мозга начинают атрофироваться, теряя крошечные ответвления и синаптические связи, которые они используют для общения друг с другом.

Стандартные психиатрические методы лечения, как правило, направлены на восстановление утраченных связей, но часто они действуют с задержкой. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, широко известные как СИОЗС, являются наиболее часто назначаемым классом антидепрессантов. Такие препараты, как флуоксетин, действуют, блокируя обратный захват серотонина в мозге, что постепенно помогает восстановить «окно пластичности». Однако эти структурные эффекты проявляются лишь через несколько недель, и многие пациенты не отмечают уменьшения симптомов.

Литий, лекарственный препарат, используемый в основном в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве, также способствует нейропластичности и защищает нейроны от повреждений. Несмотря на свою эффективность, литий имеет узкий диапазон безопасности и риск серьезных побочных эффектов, затрагивающих почки и щитовидную железу. Из-за этих ограничений психиатрические исследования сместились в сторону поиска методов лечения, способных безопасно и быстро активировать нейропластичность.

В отличие от традиционных лекарств, принимаемых ежедневно, такие соединения, как кетамин и классические психоделики, оказывают быстрое и длительное антидепрессивное действие после однократного приема. Эти препараты часто относят к психопластогенам из-за их способности быстро вызывать структурный рост нейронов. Яна Велла и Катерина Сырова, исследователи из Национального института психического здоровья в Чехии, возглавили группу, которая провела прямое сравнение этих новых и старых соединений. Исследователи стремились точно задокументировать, как эти различные классы препаратов влияют на клетки мозга на молекулярном уровне.

Чтобы наблюдать за этим ростом в строго контролируемых условиях, исследовательская группа извлекла клетки мозга из коры головного мозга эмбрионов крыс. Они выделили клетки и высеяли их на специально покрытые лабораторные чашки Петри. В течение нескольких недель в богатой питательными веществами среде изолированные нейроны росли и формировали спонтанные коммуникационные сети.

После созревания клеточных сетей исследователи обрабатывали разные партии клеток однократной дозой псилоцина, L$d, ДМТ, кетамина, флуоксетина или лития. После 24 часов воздействия ученые использовали флуоресцентные антитела для визуальной маркировки специфических структурных белков внутри нейронов. Они выбрали в качестве мишени синапсина — белка, расположенного в везикулах на передающем конце нервной клетки, и PSD-95 — белка, который закрепляет рецепторы на принимающем конце нервной клетки.

Используя конфокальный лазерный сканирующий микроскоп и специализированное программное обеспечение для анализа изображений, они составили карту физической архитектуры нейронов. Они подсчитали микроскопические точки, где пресинаптический синапсин и постсинаптические белки PSD-95 пространственно перекрывались. Этот визуальный сигнал перекрытия указывает на полностью сформированную синаптическую связь между двумя клетками.

Псилоцин увеличил общее количество сформированных синапсов в культивируемых нейронах. Эта быстрая способность к построению синапсов соответствовала росту, вызванному кетамином и литием. Кетамин также избирательно увеличил плотность белков PSD-95, что указывает на специфическое усиление на принимающих концах синапсов.

Напротив, L$d, ДМТ и флуоксетин не вызывали измеримых изменений в количестве синаптических связей в течение этого 24-часового периода тестирования. Отсутствие структурного роста под действием флуоксетина соответствует типичному фармакологическому циклу действия препарата. Для изменения архитектуры мозга у живых животных флуоксетин обычно требует хронического применения в течение нескольких недель, что делает однократную лабораторную дозу неэффективным триггером для быстрых структурных изменений.

На отдельном этапе исследования ученые измерили активацию генов раннего ответа в культивируемых нейронах. Эти гены действуют как система быстрого реагирования в биологической среде. Они активируются в течение нескольких минут после стимула, не требуя от клетки предварительного синтеза новых белков. После активации эти гены запускают цепную реакцию, предоставляя инструкции для других белков, которые строят, стабилизируют и поддерживают новые синаптические связи.

Исследователи извлекли генетический материал из клеток через один час и через 24 часа после воздействия препарата. Они использовали метод количественной полимеразной цепной реакции для измерения уровней экспрессии трех специфических генов, известных своей ролью в нейропластичности. Анализируя генетический материал, они смогли определить, какие препараты запустили молекулярные механизмы, необходимые для долгосрочной нейронной адаптации.

Через час после введения псилоцин вызвал резкий скачок экспрессии гена Arc. Ген Arc производит белок, который помогает формировать физическую структуру синапса и регулирует поток химических сигналов через клеточную мембрану. Быстрая активация Arc представляет собой потенциальный молекулярный механизм того, как псилоцин так быстро инициирует рост нейронов.

Через 24 часа флуоксетин повысил активность генов Egr1 и Npas4. Egr1 действует как фактор транскрипции, связывающийся с ДНК и регулирующий общую организацию синапсов. Npas4 функционирует как гомеостатический регулятор, помогая поддерживать здоровый баланс между возбуждающими и тормозящими электрическими сигналами в мозге. Другие протестированные препараты не смогли надежно активировать эти специфические гены в исследованные моменты времени, что предполагает, что разные соединения могут использовать различные молекулярные пути для достижения своего эффекта.

Исследование проводилось на изолированных клетках в лабораторных условиях, а не на живых животных или людях. Живой мозг содержит разнообразные сети взаимодействующих типов клеток, включая специализированные вспомогательные клетки, которые простая лабораторная культура не может полностью воспроизвести. Исследователи также использовали смесь клеток из эмбрионов крыс мужского и женского пола, что может маскировать половые различия в реакции нейронов на психоделики или антидепрессанты.

Отсутствие структурных эффектов от L$d и ДМТ может быть связано с тем, как конкретные химические препараты взаимодействовали с клетками. Исследователи использовали фумаратную форму этих соединений для обеспечения стабильности в питательной среде. Однако они не добавляли химический растворитель, такой как диметилсульфоксид, чтобы помочь препаратам проникнуть через клеточную мембрану.

Недавние биологические исследования показывают, что серотонинергические психоделики должны проникать внутрь нейрона, чтобы активировать внутриклеточные рецепторы и запустить рост. Без усилителя проникновения солевые формы L$d и ДМТ, возможно, просто не смогли бы преодолеть липидный барьер клеток в данной конкретной экспериментальной установке. Для определения того, обладают ли L$d и ДМТ такими же свойствами быстрого формирования синапсов, как псилоцин, необходимы будущие исследования с использованием различных лекарственных форм.

Авторами исследования «Влияние серотонинергических психоделиков на синаптогенез и непосредственную раннюю экспрессию генов – сравнение с кетамином, флуоксетином и литием» являются Яна Велла, Катерина Сырова, Анета Петрушкова, Исис Коутрули, Вера Кутна, Ян Пала, Клара Шихова, Марек Николич, Владимир. Мазох, Радек Юрок, Мартин Кухарж, Зденька Бендова и Томаш Паленичек.