- Регистрация
- 17 Окт 2015
- Сообщения
- 17.644
- Репутация
- 5.705
- Реакции
- 20.120
Аналог L$d без галлюциногенного эффекта как потенциальное средство для лечения депрессии
Психоделики являются перспективными средствами лечения психических расстройств, и в частности – депрессивных расстройств. Так, в многочисленных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях такие вещества как псилоцибин, L$d* и ДМТ** вызывали длительное уменьшение выраженности симптомов депрессии и тревоги уже после одной или двух доз. Однако возникающие вследствие их действия состояния изменения сознания и галлюцинации ограничивают широкое терапевтическое применение психоделиков в качестве антидепрессантов быстрого действия. Lewis V. et al в своей статье для Cell Reports представили профиль нейрохимического действия аналога L$d, 2-бромо-L$d, который не обладает галлюциногенными свойствами, однако потенциально может быть не менее эффективен как средство для лечения депрессии. Исследование было проведено с использованием крыс как модельных организмов и культур их кортикальных нейронов.
Антидепрессивный эффект психоделиков связывают с быстрой индукцией структурной и функциональной нейрональной пластичности и индуцированием обратного развития атрофии аксонов и дендритов пирамидальных нейронов префронтальной коры. Подобно L$d и псилоцибину, 2-бромо-L$d в ходе клинических испытаний показал свою эффективность в лечении кластерных головных болей, что авторы статьи сочли необычным, поскольку 2-бромо-L$d изначально описывался как антагонист 5-HT2A рецепторов и блокировал психологическую реакцию на L$d, поэтому они решили изучить и другие потенциальные эффекты 2-бромо-L$d: антидепрессивный и анксиолитический.
Эрголины, такие как L$d, обладают действием на многие аминергические рецепторы, связанные с G-белками, поэтому авторами статьи был проведен скрининг функциональной активности 2-бромо-L$d в отношении данной группы рецепторов (в отношении 33 типов), причем внутренняя активность и аффинитет к рецепторам сравнивались с таковыми у L$d. Интересно, что все пять подтипов 5-HT1 входят в число 10 основных мишеней 2-бромо-L$d, включая известные мишени препаратов против мигрени – 5-HT1B/1D/1F, что сходно с таковым действием у L$d. В отношении 5HT5A рецепторов 2-бромо-L$d является антагонистом, тогда как L$d – парциальным агонистом. И 2-бромо-L$d, и L$d продемонстрировали субнаномолярный частичный агонизм в отношении 5-HT6, который является мишенью для лечения когнитивного дефицита. И у L$d, и у 2-бромо-L$d практически отсутствует активность в отношении 5-HT4 подтипа рецепторов. Для подтипа 5-HT7А 2-бромо-L$d и L$d действуют как антагонисты, и оба проявляют сильный обратный агонизм в отношении накопления цАМФ. 2-бромо-L$d обладает менее выраженным агонистическим действием в отношении дофаминовых D2 рецепторов (является частичным агонистом) по сравнению с L$d, и, напротив, при анализе действия веществ на D3 подтип рецепторов выяснилось, что 2-бромо-L$d является высокопотентным агонистом, а L$d – лишь частичным агонистом. 2А и 2С подтипы серотониновых рецепторов оказались в конце списка наиболее значимых мишеней действия 2-бромо-L$d (вещество является их частичным агонистом, а L$d – полным агонистом). Именно с последним различием в рецепторном профиле действия веществ связывают отсутствие у 2-бромо-L$d галлюциногенного эффекта.
2-бромо-L$d in vivo вызывает дозозависимое увеличение количества дендритов в культуре корковых нейронов, плотность дендритных шипиков также увеличилась после 3-часовой инкубации с 2-бромо-L$d, однако на жизнеспособность нейронов вещество не оказало какого-либо воздействия.
Важно, что у 2-бромо-L$d отсутствует такой опасный побочный эффект, как L$d-индуцированный фиброз клапанов сердца, он меньше, чем L$d, влияет на артериальное давление и частоту пульса. Также поскольку 2-бромо-L$d имеет гораздо более слабый уровень активации действия β-аррестина (белка, который участвует в десенситизации рецепторов, связанных с системой G-белков) по сравнению с L$d, к его действию не формируется устойчивость (для L$d характерно возникновение тахифилаксии при регулярном введении).
2-бромо-L$d имеет улучшенный фармакологический профиль по сравнению с L$d и может иметь большую терапевтическую ценность при расстройствах настроения. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы подтвердить или опровергнуть полученные авторами результаты.
* d-Лизергид (L$d, L$d-25) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
** ДМТ (диметилтриптамин) и его производные внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров
Психоделики являются перспективными средствами лечения психических расстройств, и в частности – депрессивных расстройств. Так, в многочисленных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях такие вещества как псилоцибин, L$d* и ДМТ** вызывали длительное уменьшение выраженности симптомов депрессии и тревоги уже после одной или двух доз. Однако возникающие вследствие их действия состояния изменения сознания и галлюцинации ограничивают широкое терапевтическое применение психоделиков в качестве антидепрессантов быстрого действия. Lewis V. et al в своей статье для Cell Reports представили профиль нейрохимического действия аналога L$d, 2-бромо-L$d, который не обладает галлюциногенными свойствами, однако потенциально может быть не менее эффективен как средство для лечения депрессии. Исследование было проведено с использованием крыс как модельных организмов и культур их кортикальных нейронов.
Антидепрессивный эффект психоделиков связывают с быстрой индукцией структурной и функциональной нейрональной пластичности и индуцированием обратного развития атрофии аксонов и дендритов пирамидальных нейронов префронтальной коры. Подобно L$d и псилоцибину, 2-бромо-L$d в ходе клинических испытаний показал свою эффективность в лечении кластерных головных болей, что авторы статьи сочли необычным, поскольку 2-бромо-L$d изначально описывался как антагонист 5-HT2A рецепторов и блокировал психологическую реакцию на L$d, поэтому они решили изучить и другие потенциальные эффекты 2-бромо-L$d: антидепрессивный и анксиолитический.
Эрголины, такие как L$d, обладают действием на многие аминергические рецепторы, связанные с G-белками, поэтому авторами статьи был проведен скрининг функциональной активности 2-бромо-L$d в отношении данной группы рецепторов (в отношении 33 типов), причем внутренняя активность и аффинитет к рецепторам сравнивались с таковыми у L$d. Интересно, что все пять подтипов 5-HT1 входят в число 10 основных мишеней 2-бромо-L$d, включая известные мишени препаратов против мигрени – 5-HT1B/1D/1F, что сходно с таковым действием у L$d. В отношении 5HT5A рецепторов 2-бромо-L$d является антагонистом, тогда как L$d – парциальным агонистом. И 2-бромо-L$d, и L$d продемонстрировали субнаномолярный частичный агонизм в отношении 5-HT6, который является мишенью для лечения когнитивного дефицита. И у L$d, и у 2-бромо-L$d практически отсутствует активность в отношении 5-HT4 подтипа рецепторов. Для подтипа 5-HT7А 2-бромо-L$d и L$d действуют как антагонисты, и оба проявляют сильный обратный агонизм в отношении накопления цАМФ. 2-бромо-L$d обладает менее выраженным агонистическим действием в отношении дофаминовых D2 рецепторов (является частичным агонистом) по сравнению с L$d, и, напротив, при анализе действия веществ на D3 подтип рецепторов выяснилось, что 2-бромо-L$d является высокопотентным агонистом, а L$d – лишь частичным агонистом. 2А и 2С подтипы серотониновых рецепторов оказались в конце списка наиболее значимых мишеней действия 2-бромо-L$d (вещество является их частичным агонистом, а L$d – полным агонистом). Именно с последним различием в рецепторном профиле действия веществ связывают отсутствие у 2-бромо-L$d галлюциногенного эффекта.
2-бромо-L$d in vivo вызывает дозозависимое увеличение количества дендритов в культуре корковых нейронов, плотность дендритных шипиков также увеличилась после 3-часовой инкубации с 2-бромо-L$d, однако на жизнеспособность нейронов вещество не оказало какого-либо воздействия.
Важно, что у 2-бромо-L$d отсутствует такой опасный побочный эффект, как L$d-индуцированный фиброз клапанов сердца, он меньше, чем L$d, влияет на артериальное давление и частоту пульса. Также поскольку 2-бромо-L$d имеет гораздо более слабый уровень активации действия β-аррестина (белка, который участвует в десенситизации рецепторов, связанных с системой G-белков) по сравнению с L$d, к его действию не формируется устойчивость (для L$d характерно возникновение тахифилаксии при регулярном введении).
2-бромо-L$d имеет улучшенный фармакологический профиль по сравнению с L$d и может иметь большую терапевтическую ценность при расстройствах настроения. Дальнейшие исследования необходимы, чтобы подтвердить или опровергнуть полученные авторами результаты.
* d-Лизергид (L$d, L$d-25) внесен в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации запрещен.
** ДМТ (диметилтриптамин) и его производные внесены в Список наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров
